Lípides - São um grupo heterogêneo de compostos relacionados direta ou indiretamente com ácidos graxos, que possuem a propriedade de ser insolúveis em água e solúveis em solventes apolares. Os seguintes lípides são importantes: ácidos graxos, triglicérides (TG) e fosfolípides. O colesterol, considerado geralmente um lípide, é um álcool da classe dos esteróides.

        Os ácidos graxos são constituídos por cadeias de carbono, podendo se apresentar como saturados e insaturados. Os ácidos graxos têm função energética e participam, fundamentalmente, da síntese de lipoproteínas e prostaglandinas.

        Os TG são formados pela esterificação do glicerol por 3 moléculas de ácidos graxos. Têm também papel energético, sendo usados de imediato ou armazenados para posterior utilização.

        Os fosfolípides são compostos complexos, formados por glicerol, ácido graxo, base nitrogenada e fósforo.

        O colesterol pode se apresentar sob a forma livre ou esterificada, não sendo encontrado nos vegetais. Juntamente com os fosfolípides, possui função estrutural, formando a dupla camada que constitui as membranas celulares e a camada única que reveste as lipoproteínas. O colesterol desempenha ainda outros importantes papéis no organismo, sendo precursor de ácidos biliares, hormônios esteróides e vitamina D.

        Lipoproteínas - Os lípides, por serem insolúveis no meio aquoso, são transportados no organismo, sob a forma de partículas denominadas lipoproteínas, que são formadas por uma capa hidrofílica constituída por fosfolípides, colesterol livre e proteínas, envolvendo um núcleo hidrofóbico que contém TG e colesterol esterificado. As proteínas são denominadas apolipoproteínas ou apoproteínas (apo). Estas, além da sua função estrutural, interagem com receptores da membrana celular e/ou atuam como co-fatores enzimáticos.

        As fontes de lípides no organismo são a síntese interna (endógena) e a alimentação (exógena).

        Ciclo exógeno - Tem início com a absorção de material lipídico proveniente da alimentação e sua incorporação nos quilomícrons (Qm) sintetizados pelas células intestinais. Caracterizam-se por transportar o colesterol da dieta e ser ricos em TG. Os Qm entram na circulação linfática e ganham a corrente sanguínea pelo ducto torácico, podendo receber diferentes apos (A, C e E) de outras lipoproteínas. Nos capilares, os Qm entram em contato com a enzima lipase lipoprotéica (LLP) que, ativada pela apo C-II, hidrolisa os TG, retira os ácidos graxos e torna-os partículas de menor tamanho (remanescentes de quilomícrons: R-Qm). Os R-Qm são removidos da circulação pelos receptores localizados nas células hepáticas, sendo então metabolizados.

        Ciclo endógeno - Tem início com a síntese hepática das VLDL (lipoproteínas de muito baixa densidade), as quais contêm principalmente TG e as apos B-100, E e C. Na circulação capilar, as VLDL entram em contato com a LLP, dando origem aos remanescentes de VLDL (R-VLDL) ou IDL (lipoproteínas de densidade intermediária). Essas partículas seguem 2 caminhos: 2/3 das IDL podem ser captados no fígado, pelos receptores de apo B/E e degradados em seus componentes. O 1/3 restante sofre ação da lipase hepática, principalmente no fígado, formando as LDL. Tanto as LDL como as IDL são retiradas da circulação pelos receptores celulares B/E, existentes no fígado. Vale salientar que as LDL são as principais carreadoras de colesterol para os tecidos periféricos. Uma vez no interior das células, essas lipoproteínas são fragmentadas, liberando colesterol e aminoácidos. A síntese de colesterol e dos receptores B/E pela célula varia na razão inversa da concentração de colesterol livre intracelular.

        Parte do material liberado pela ação da LLP sobre os Qm e as VLDL é utilizada na fabricação de outra lipoproteína: HDL (lipoproteínas de alta densidade). As partículas de HDL (sintetizadas no intestino e fígado) têm como componentes principais a apo A-I (adquirida no fígado) e os fosfolípides. As HDL têm grande importância no transporte de colesterol dos tecidos periféricos para o fígado (transporte reverso de colesterol).

        Transporte reverso de colesterol - As HDL captam colesterol não-esterificado dos tecidos periféricos pela ação da enzima lecitina-colesterol-acil-transferase (LCAT), formando as HDL maduras. Estas levam o colesterol para o fígado por 2 vias: 1) diretamente e 2) transferindo os ésteres de colesterol para outras lipoproteínas (principalmente as VLDL), pela ação de uma proteína de transferência de ésteres de colesterol (CETP - cholesterol ester transfer protein). Uma vez no fígado, o colesterol proveniente dos tecidos pode ser reaproveitado, participando de outras vias metabólicas, ou excretado na bile (principal via de eliminação), com reabsorção de cerca de 2/3 do mesmo (ciclo êntero-hepático).

2. Lp(a), lipoproteínas modificadas e LDL densas

        A Lp(a) é uma lipoproteína com estrutura básica semelhante à da LDL, com apo(a) ligada à apo B-100. Os níveis séricos da Lp(a) são determinados geneticamente, sem sofrer influências ambientais significativas. Vários estudos têm sugerido que valores séricos Ý de Lp(a) constituem fator de risco, independente para doença aterosclerótica (DA), principalmente as LDL.

        As partículas de lipoproteínas podem sofrer modificações na sua estrutura e, conseqüentemente, no seu comportamento biológico. Uma dessas modificações ocorre por oxidação. Nesse processo, os radicais livres, decorrentes do metabolismo celular ou produzidos em excesso em condições anormais, seqüestram radicais hidrogênio de ácidos graxos insaturados das lipoproteínas, modificando seu arranjo molecular e sua função. As apoproteínas também podem sofrer o mesmo processo, com modificação da sua estrutura e função.

        Além de poder sofrer modificação na sua estrutura, as lipoproteínas nativas podem apresentar heterogeneidade numa mesma classe, com diferentes significados na fisiopatologia da aterogênese. As partículas de LDL parecem ser mais aterogênicas, quanto menores e mais densas.

3. Endotélio e aterogênese

        O endotélio participa ativamente no processo de aterogênese e suas complicações. Sofre ação direta de fatores de risco, como hipercolesterolemia (Ý LDL), fumo e HAS, e sua suscetibilidade aos mesmos parece ter caráter hereditário.

        A disfunção endotelial caracteriza-se por ß na resposta vasodilatadora ou vasoconstritora à ação da acetilcolina. Isto tem sido observado em artérias sistêmicas de pacientes com hipercolesterolemia, sem DAC manifesta, e nas artérias coronárias (seguimentos não obstruídos) de portadores de DAC.

        Esta disfunção parece ser decorrente da ß na síntese de óxido nítrico (substância vasodilatadora) pelo endotélio ou pelo Ý na sua degradação. Esses efeitos seriam conseqüência da ação das LDL oxidadas (LDL-o). A formação das LDL-o é etapa importante para sua remoção eficiente por receptores específicos dos macrófagos. A ação desses receptores permite acúmulo excessivo de ésteres de colesterol no interior dos macrófagos, levando à formação de "células espumosas", principais responsáveis pelo conteúdo de colesterol da placa de ateroma.

        O perfil lipídico é definido pelas determinações do CT, TG, HDL-c e cálculo do LDL-c, utilizando-se a fórmula de Friedewald - LDL-c = CT - (HDL-c + TG/5). Esta fórmula não deve ser empregada quando os valores dos TG forem Ý 400mg/dL*.(* TG/5= valor de VLDL-c).

A interpretação dos resultados do perfil lipídico deve levar em conta:

• condições que ß seus valores, como a fase aguda do IAM, enfermidades agudas ou crônicas debilitantes (câncer) e PO de cirurgias de grande porte. Em condições clínicas reversíveis, o retorno aos valores habituais pode ser lento, até 3 meses;

        Adultos - Os valores de referência para CT, LDL-c e HDL-c no adulto aceitos, são os recomendados pelas Sociedade Brasileira de Cardiologia.

        A presença de DAC ou de outras manifestações de DA (cerebrovascular, carotídea e da aorta abdominal) torna obrigatória a determinação do perfil lipídico, independentemente de idade e sexo.

        Adultos - O Consenso recomenda que todos os adultos tenham seu perfil lipídico determinado (CT, TG, HDL-c e LDL-c). Nos indivíduos com perfil lipídico desejável e sem outros fatores de risco, as determinações laboratoriais devem ser repetidas a cada 5 anos.

        Crianças e adolescentes - A determinação sistemática do perfil lipídico na infância e adolescência não é recomendável. Entretanto, deve ser realizada entre os 2-19 anos nas seguintes situações: a) avós, pais, irmãos, tios e primos de primeiro grau com DA manifesta (DAC e/ou doença cerebrovascular e/ou periférica) antes dos 55 anos, para o sexo masculino, e dos 65 anos, para o sexo feminino; b) parentes próximos com CT Ý 300 ou TG Ý 400; c) presença de pancreatite aguda, xantomatose, obesidade ou outros fatores de risco de DAC.

        O risco de DAC Ý significativa e progressivamente acima dos valores desejáveis de CT e LDL-c. Para o HDL-c, a relação de risco é inversa: quanto Ý seu valor, ß risco de DAC. HDL-c Ý 6 seria um "fator protetor" de DAC.

        As evidências atuais indicam que a hipertrigliceridemia (Ý 200) Ý o risco de DAC, quando associada HDL-c ß e/ou LDL-c Ý .

        O risco individual de DAC sofre influência do número, grau de anormalidade, potencial de morbimortalidade e possibilidade do controle dos fatores de risco. A presença de manifestação de DAC ou de DA em outro território seleciona, por si só, uma população de alto risco, mesmo que haja aparente ausência dos outros fatores de risco conhecidos.

        Até o momento, os mais importantes fatores de risco são: hipercolesterolemia por Ý do LDL-c, HAS, tabagismo, DM e hereditariedade (DA prematura).

        A apresentação laboratorial das dislipidemias compreende 4 situações bem definidas: 1) hipercolesterolemia isolada; 2) hipertrigliceridemia isolada; 3) hiperlipidemia mista (Ý CT e Ý TG); 4) ß isolada do HDL-c, em associação com Ý do LDL-c e/ou dos TG. Outra situação diz respeito ao Ý de Lp(a). Esta determinação é recomendada em coronariopatas jovens que apresentam perfil lipoprotéico nos limites desejáveis.

        De acordo com sua etiologia, as dislipidemias podem ser: a) primárias, conseqüentes a causas genéticas; e b) secundárias, causadas por outras doenças ou uso de medicamentos (quadros III e IV).

• Hiperlipidemias - quadro III.

• Hipolipidemias

São mostradas nos quadros IV e V.

        Manifestações de DAC - Mais freqüentes nos tipos IIa, IIb, III e em alguns pacientes com o tipo IV. Do ponto de vista genotípico, correspondem às hipercolesterolemias (comum, familiar, combinada familiar), à disbetalipoproteinemia e à hipertrigliceridemia familiar. A Sd. quilomicronemia não está associada a essas manifestações clínicas. A freqüência de DAC correlaciona-se diretamente com ß HDL-c.

        Xantomas - Xantomas de pálpebras (xantelasma) e xantomas tendinosos podem estar presentes nos portadores do tipo II. Xantomas tuberosos e túbero-eruptivos manifestam-se no tipo III. Em caso de hipertrigliceridemia acentuada, podem surgir xantomas eruptivos. Xantomas ou estrias localizados na palma das mãos, de cor alaranjada, são peculiares ao tipo III.

        Arco corneano - Semelhante em seu aspecto ao arco senil, pode ser encontrado nos fenotipos IIa ou IIb, sendo importante sua pesquisa em crianças e jovens, particularmente se houver um caso de dislipidemia na família.

        Pancreatite e crises de dor abdominal -Associam-se à hipertrigliceridemia grave, Ý 1000mg/dL. Portanto, podem surgir nos fenotipos I, IV e V.

        Manifestações metabólicas - Hiperuricemia e intolerância à glicose associam-se freqüentemente à hipertrigliceridemia do tipo endógeno (fenotipos IV e V).

Lipemia retiniana - Pode ser encontrada no fenotipo I (quilomicronemia).

Hepatosplenomegalia - Pode estar presente em pacientes com Ý acentuado de TG (Ý 1000).

        A associação entre dislipidemias e aterosclerose é universalmente aceita pela comunidade científica.

        CT e LDL-c - Diversos estudos epidemiológicos (Framingham) estabeleceram relação direta entre CT, morbidade e mortalidade por DAC. Merecem destaque investigações que analisaram grupos populacionais migrantes, que, ao adquirirem outros hábitos alimentares, com correspondente Ý CT e Ý LDL-c, apresentaram significativo Ý na incidência de DAC.

        Estudos com necropsias de falecidos por causas não-cardíacas, demonstraram concordância entre o grau de aterosclerose das artérias coronárias e o CT.

        Observações clínicas também demonstraram a precocidade e Ý incidência de DAC em portadores de hipercolesterolemia familiar, nos quais o CT é muito elevados (Ý 400). Também desenvolvem aterosclerose acentuada e difusa animais tornados hipercolesterolêmicos pela ação de dietas especiais, drogas ou distúrbios genéticos.

        Nos últimos anos, estudos de prevenção primária ou secundária de DAC, demonstraram que ß LDL-c pode retardar ou inibir o desenvolvimento da aterosclerose ou propiciar sua regressão.

        Estudos de intervenção sobre os níveis de LDL-c, acompanhados com coronariografia quantitativa ou US carotídea, têm demonstrado grandes benefícios clínicos não explicados somente pela ß ou não progressão do grau de obstrução arterial. A estabilização das placas com menor risco de rotura ou erosão, bem como a melhoria da função endotelial seriam responsáveis por tais resultados.

        TG - Estudos demonstraram que a hipertrigliceridemia isolada não constitui fator de risco independente de DAC. Seu grau de risco varia na razão direta do valor do LDL-c e na razão inversa do HDL-c. Este também é influenciado pela condição clínica associada: na presença de hiperlipidemia familiar combinada ou DM, sinaliza fator de risco de DAC, enquanto em vegetarianos e alcoólatras não tem esse significado. Isso porque, nas primeiras condições clínicas, gera partículas de LDL densas e aterogênicas, ao contrário daquelas geradas pelas duas últimas condições, de maior tamanho e mais leves, com menor potencial aterogênico. Além disso, a hipertrigliceridemia favorece a trombogênese por se associar à ativação de fatores de coagulação e ao Ý adesividade plaquetária.

        Apesar das dúvidas que persistem quanto ao papel aterogênico dos TG, admite-se que os remanescentes de Qm e VLDL poderiam favorecer a aterogênese.

        CT Ý e TG Ý - Algumas dislipidemias têm como substrato Ý IDL ou, conjuntamente, Ý VLDL e Ý LDL, as quais se traduzem por Ý simultâneo do CT e dos TG. Esses distúrbios podem ser conseqüentes a problemas genéticos e/ou ambientais. Estudos identificaram, em grande número de portadores de DAC, hiperlipidemia mista por causas alimentares.

        A hiperlipidemia familiar combinada caracteriza-se por Ý VLDL (Ý TG) e Ý LDL, ora com predomínio de uma, ora de outra fração. O elemento fisiopatológico fundamental é o Ý apo B-100 nas VLDL, provavelmente por sua maior síntese. Pacientes com esse distúrbio apresentam manifestações clínicas precoces de DAC (15% dos casos, IAM antes dos 60 anos).

        A disbetalipoproteinemia (tipo III) é distúrbio genético, caracterizado por Ý IDL, Ý LP altamente aterogênica e se acompanha de DAC prematura e grave e/ou arteriopatia periférica.

        HDL - Os estudos demonstraram que essas LP, são um fator de risco independente e de associação inversa com a DAC. Assim, pacientes com valores de HDL-c ß 35 têm risco mais elevado, enquanto seu efeito "protetor" seria mais evidente quando Ý 60. Mais recentemente, experimentos em animais têm revelado a possibilidade de proteção e regressão da aterosclerose por ação das HDL.

        Lp(a) - A Lp(a) pode estar Ý em coronariopatas. A apo(a), pela sua analogia estrutural com o plasminogênio, poderia facilitar fenômenos trombogênicos. Como sua concentração é determinada geneticamente, é independente das demais LP e não sofre influência ambiental, podendo representar importante indicação de risco de DAC. A simultaneidade de nível Ý de Lp(a) com outros fatores de risco (LDL-c Ý , HAS, tabagismo, etc) parece intensificar o risco dos mesmos.

        Embora as dislipidemias possam constituir risco independente de DAC, sua associação com outros fatores de risco Ý o risco de DAC.

        A terapêutica das dislipidemias, de comprovada eficiência, tem por finalidade fundamental a prevenção primária e secundária da DAC, cerebrovascular e periférica. Eventualmente, pode objetivar a regressão de xantomas e a ß dos riscos de pancreatite aguda. Deve ser indicada sistematicamente e mantida indefinidamente.

        A terapêutica deve ser iniciada com mudanças no estilo de vida, que compreendem hábitos alimentares saudáveis, manutenção do peso ideal, exercício físico, combate ao tabagismo e promoção do equilíbrio emocional. Não sendo atingidos os objetivos propostos, deve ser considerada a introdução de drogas com manutenção da dietoterapia.

        Para a prevenção primária da aterosclerose, devem ser atingidos valores de LDL-c ß 160 na ausência de outros 2 fatores de risco, e ß 130 na presença dos mesmos. Na presença de apenas 1 fator de risco associado, o grau de controle dos níveis do LDL-c estará na dependência da gravidade do fator de risco. Para prevenção secundária, o Consenso preconiza valores de LDL-c ß 100, além do rigoroso controle dos outros fatores de risco.

        Em ambas as situações, deve-se buscar, se possível, valores de HDL-c Ý 35 e de TG ß 200.

1. Tipos De Dieta E Incorporação De Novos Hábitos

        Dieta, lípides séricos e aterosclerose - Existem muitas demonstrações da relação dieta aterosclerose, concluindo-se que esta é maior com a ingestão excessiva de gorduras e colesterol e pelo excesso de calorias, induzindo à obesidade. Estudos epidemiológicos demonstram que a ingestão de ácidos graxos saturados Ý CT e, em especial, o LDL-c. A substituição por ácidos graxos poli e monoinsaturados ß CT. A influência do colesterol dietético sobre o CT está bem documentada, havendo grande variabilidade na magnitude da resposta.

        Dietoterapia nas hiperlipidemias - A dietoterapia tem por objetivo ß a morbimortalidade por DAC por meio da ß CT, ß LDL-c e ß TG, com Ý HDL-c. Estes efeitos são conseguidos pela: a) ß ingestão de gordura saturada e colesterol e adequação do balanço calórico; b) alteração de outros fatores de risco, modificáveis pela dieta, tais como controle da resistência à insulina e DM; c) manutenção permanente das mudanças de hábitos alimentares.

        Hipercolesterolemia - Podem ser adotadas sugestões dietoterápicas com graus variáveis de restrição de gordura e colesterol. Como guia de orientação, são sugeridos 2 níveis de restrição, de acordo com o quadro VI. Quando as mudanças do CT em resposta à fase I forem inadequadas (mesmo quando associadas a drogas), deve-se passar à fase II.

        Hipertrigliceridemias (Ý VLDL) - Está indicada a ß ingestão de carboidratos simples e bebidas alcoólicas e, se necessário, a ß peso, pela restrição calórica, objetivando alcançar o peso desejável (IMC de 19-23kg/m² para mulheres e entre 20-25kg/m² para os homens).

        Hiperlipidemia mista (CT Ý e TG Ý ) - Adota-se a restrição de carboidratos e gorduras, adequando-se a ingesta protéica ao valor calórico total.

        Quilomicronemia - Recomenda-se ß ingestão de gordura total (saturadas e insaturadas) e introduzir óleos contendo TG de cadeia média (gordura de coco).

        Colesterol - Para ß ingestão de colesterol, deve-se restringir o consumo de leite integral e seus derivados (queijos, manteiga, creme de leite), biscoitos amanteigados, croissants, folhados, sorvetes, embutidos, carnes vermelhas gordurosas, carne de porco, vísceras; pele de animais, animais marinhos. Especial atenção deve se dar à ß gema de ovo, lembrando-se de que esta participa também no preparo de diversos alimentos (bolos, tortas, panquecas, macarrão). Deve ser lembrado que o colesterol só existe em alimentos do reino animal.

        Ácidos graxos saturados - Para ß consumo de ácidos graxos saturados, aconselha-se restrição na ingestão de gordura animal (carne vermelha, leite e derivados), polpa do coco e alguns óleos vegetais (dendê e coco) no preparo de alimentos.

        Ácidos graxos insaturados - Os ácidos graxos poliinsaturados têm como precursor o ácido linoléico e como fontes alimentares os óleos vegetais, exceto os de coco, cacau e palma (dendê). Os efeitos demonstrados são a ß CT e ß LDL-c e o Ý HDL-c. O precursor dos poliinsaturados é o ácido alfalinoléico, cujas fontes são o tecido verde de plantas (não disponível para o organismo humano) e a gordura de algumas espécies de peixe. Indivíduos que ingerem regularmente peixe têm níveis ß CT e ß TG. Estes ácidos graxos poliinsaturados podem Ý HDL-c, o que é um efeito desejável. Os ácidos graxos monoinsaturados, cujo precursor é o ácido oléico, têm como principais fontes dietéticas óleo de oliva, óleo de canola, azeitona, abacate e oleaginosas (castanhas, nozes, amêndoas). Entre os principais efeitos citados, incluem-se o de ß CT, ß LDL-c e ß agregação plaquetária, porém em menor grau do que os ácidos graxos poliinsaturados.

        Margarinas - São substitutos das manteigas e têm composição lipídica variada. Possuem diferentes proporções de ácidos graxos saturados, poliinsaturados, monoinsaturados e de ácidos graxos na forma transisomérica. Não possuem colesterol. A ingestão de transisômeros parece Ý CT e ß HDL-c. A substituição de manteiga por margarina na alimentação tem como vantagem ß ingestão de colesterol e gordura da dieta. O Ý ingestão de poli e monoinsaturados e a ß ingestão de saturados depende da composição da margarina. Deve-se dar atenção especial aos produtos que tragam estampada nos rótulos a composição em ácidos graxos, dando preferência àqueles cujo teor de ácidos graxos insaturados seja maior do que o de saturados. Também deve ser dada preferência aos produtos com ß teor de ácidos graxos na forma transisomérica.

        Fibras - São carboidratos complexos, não absorvidos pelo intestino, e com ação reguladora na função gastrointestinal. Podem ser classificadas em fibras solúveis e insolúveis.

        Fibras solúveis em água - São representadas pela pectina (frutas) e as gomas (leguminosas, aveia e cevada). Atuam retardando o esvaziamento gástrico e Ý trânsito intestinal; tornam mais lenta a absorção da glicose, retardam a hidrólise do amido e ß CT e ß LDL-c.

        Fibras insolúveis em água - São constituídas pela celulose (trigo) e hemicelulose (grãos) e liguinina (hortaliças). Atuam ß tempo de trânsito intestinal e Ý volume fecal; tornam mais lenta a absorção de glicose e retardam a absorção de amido. As fibras insolúveis não têm ação sobre o CT, mas são úteis na ß da ingestão calórica.

        A base da alimentação consiste em carnes brancas (aves sem pele e peixes), carne vermelha sem gordura aparente, todos os cereais, vegetais, frutas, óleos vegetais (exceto de coco e de palma), margarina cremosa, leite desnatado e seus derivados. Deve se ter em conta que a dieta estritamente vegetariana pode ser eficiente, mas, a longo prazo, pode acarretar deficiências nutricionais.

        Combate ao tabagismo - O tabagismo é um importante fator de risco de DAC. Tem efeito adverso sobre as LP, ß HDL, além de efeito trombogênico, por Ý agregação plaquetária e induzir disfunção endotelial. Sua interrupção ß significativamente a morbimortalidade por DAC. São recomendadas providências também para a proteção do fumante passivo.

        Estímulo ao exercício físico - A prática regular de exercício físico Ý HDL-c e a sensibilidade à insulina, ß PA, colabora no controle do peso, além de ß TG.

        Álcool - A relação entre ingestão de bebidas alcoólicas e DAC ainda não está bem estabelecida. É possível que o Ý HDL-c associada a esse hábito não se relacione à provável proteção da aterosclerose; contudo, o uso de pequenas doses é permitido, salvo contra-indicações clínicas (DM, hipertrigliceridemia, hepatopatias, etc).

        Obesidade - Considerando-se que há relação (+) entre obesidade (sobretudo central, tipo masculina) e DAC, está bem indicada a adoção de medidas para a ß peso. A correção da obesidade contribui para melhor controle da HAS, TG ß e CT ß , HDL-c Ý e melhorando da tolerância à glicose.

        Diabetes - Representa fator de risco importante de DAC, principalmente em mulheres. Como o risco devido ao DM Ý acentuadamente, com a associação de outros fatores de risco, é necessário seu controle adequado.

        Micronutrientes - Com relação aos micronutrientes, tem sido dada ênfase ao eventual efeito do alfatocoferol (vitamina E), do b caroteno (pró-vitamina A) e do ácido ascórbico (vitamina C) na prevenção da oxidação das LDL, mecanismo importante na fisiopatologia da DAC. Estudos sugerem que tais vitaminas podem ß a incidência de doenças cardiovasculares, principalmente a vitamina E. Contudo, estudos adicionais são necessários para justificar seu uso terapêutico.

        Vastatinas ou estatinas - Esses fármacos inibem parcialmente a HMG-CoA redutase, levando à ß síntese intracelular do colesterol, ao Ý formação dos LDL-receptores e à ß VLDL. ß produção e Ý catabolismo das LDL e ß formação de apo B e a concentração de CETP.

        Sua ação sobre a Lp(a) não foi demonstrada. Não prejudicam a síntese de hormônios esteróides e não interferem na formação e função da membrana celular.

        Ingeridas VO, distribuem-se para o fígado e são excretadas, pelas fezes (83%) e urina (10%). Resultam em ß CT (30%) e ß LDL-c (20-40%), ß TG e das VLDL (20%), e possível Ý HDL-c (10%).

        São bem toleradas, mas podem ocasionar efeitos colaterais em até 2% dos pacientes: sintomas gastrointestinais, dores musculares, e Ý TGO, Ý TGP e Ý CPK. Essas alterações são transitórias, desaparecendo espontaneamente ou com a suspensão da droga. Dores musculares podem ou não ser acompanhadas por Ý CPK. Rabdomiólise pode ocorrer na presença de associação com imunossupressores, fibratos, ácido nicotínico e eritromicina. Eventuais distúrbios do sono também são relatados por alguns pacientes.

        São consideradas medicamentos de 1° escolha para hipercolesterolemia isolada, poligênica ou familiar heterozigótica. Não são indicadas para grávidas ou mulheres amamentando e para aquelas com possibilidade de engravidar. Seu emprego em crianças e adolescentes ainda não está definitivamente esclarecido. Estudos a longo prazo demonstraram boa tolerância às vastatinas em indivíduos Ý 20 anos e em idosos.

        São contra-indicadas na doença hepática e com Ý persistentes das transaminases e bilirrubinas. Podem ser usadas em renais crônicos.

        Seqüestrantes de ácidos biliares - São resinas de troca iônica que se ligam aos ácidos biliares, bloqueando seu ciclo êntero-hepático e Ý número de receptores para LDL. Conseqüentemente, ß CT e o ß LDL-c (30%). Como Ý a síntese das VLDL, podem Ý TG (10-20%). Podem ser observados Ý de até 8% no HDL-c, provavelmente decorrentes de maior ativação da LCAT. Não ß as concentrações de Lp(a).

        Podem provocar obstipação intestinal, náuseas, meteorismo, dores abdominais e esteatorréia. A obstipação intestinal é minimizada com dietas ricas em fibras. ß a absorção de ácido fólico, vitaminas lipossolúveis e drogas, como tiroxina, digoxina, warfarina, probucol e fibratos.

        São indicados como 1° escolha no tratamento das diversas formas de hipercolesterolemia familiar, e em crianças, mulheres em idade fértil sem controle contraceptivo adequado e gestantes. Nessas circunstâncias, se faz necessário maior atenção para evitar deficiências vitamínicas, recomendando-se reposição de ácido fólico.

        Fibratos - ß a síntese hepática das apo-B e das VLDL, destas últimas pela menor disponibilidade de ácidos graxos livres; Ý lipólise das VLDL e a remoção de seus remanescentes devido à maior atividade da LLP; Ý atividade dos receptores hepáticos para as LDL; e Ý HDL-c.

        Estudos sugerem ß níveis elevados de Lp(a). ß fibrinogenemia e a atividade do fator VII e Ý capacidade fibrinolítica do plasma. Pelas ações sobre a coagulação sanguínea, potencializam os anticoagulantes orais. Possuem também certo efeito hipoglicemiante.

        ß principalmente os níveis dos TG e das VLDL (70%) e também do CT, LDL-c (20%). Ý HDL-c (25%) e não têm ação sobre os Qm. Em alguns casos com hipertrigliceridemia acentuada, pode ocorrer Ý transitório do LDL-c.

        São bem tolerados, mas podem provocar sintomas gastrointestinais (náuseas, vômitos, dores abdominais, diarréia), tonturas, cefaléia, insônia, colestase, prurido, urticária, ß libido, dores musculares, astenia e miosite. Podem induzir leucopenia e Ý CPK, Ý TGO, Ý TGP e Ý creatinina. Em geral, esses efeitos aparecem nos primeiros meses de uso e desaparecem mesmo sem interrupção ou mudança de posologia.

        Não devem ser utilizados em pacientes com alteração da função renal, hepática, litíase biliar e em mulheres grávidas ou em aleitamento. Exigem controle mais freqüente do TAP e da glicemia, nos pacientes em uso de anticoagulantes e DMs. Recomenda-se controle rigoroso da anticoagulação, quando se inicia terapêutica com fibratos.

        São drogas de 1° escolha no tratamento das hipertrigliceridemias endógenas da disbetalipoproteinemia, e das hiperlipidemias mistas (IIb, familiar combinada) quando os TG forem muito Ý . São de uso alternativo nas hipercolesterolemias.

        Ácido nicotínico - Inibe a lipase hormônio-sensível, do tecido adiposo, ß liberação de AGL para o fígado e, conseqüentemente, a formação das VLDL; ß síntese de apo B e das LDL e a remoção das HDL; e Ý catabolismo da Lp(a).

        São rapidamente absorvidos, quando ingeridos VO, distribuem-se para todos os tecidos e são eliminados pela urina. Dessas ações resultam ß CT e LDL-c (até 30%), ß TG, ß VLDL (até 80%) e Ý HDL-c (até 30%). Alguns estudos sugerem ß dos níveis de Lp(a).

        A intolerância ao ácido nicotínico é freqüente, provocando rubor facial, prurido, eritema, arritmia, dores abdominais e náuseas. Ademais, pode causar Ý das transaminases, ácido úrico e hiperglicemia. O rubor cutâneo, efeito colateral mais freqüente, é limitante do seu uso, sendo provavelmente mediado pela liberação de prostaglandina. O derivado acipimox é mais bem tolerado, não Ý a glicemia e a uricemia.

        São indicados como alternativa no tratamento das hiperlipidemias mistas (IIb, familiar combinada, disbetalipoproteinemia) e da hipercolesterolemia isolada.

        Probucol - Seu mecanismo de ação hipolipemiante não está totalmente esclarecido. Possui efetiva ação antioxidante e se sabe que ß a absorção intestinal de colesterol e Ý a captação das LDL, por via não mediada por receptores. Ý também a excreção de ácidos biliares, ß a síntese hepática e a secreção das VLDL, ß a síntese e Ý o catabolismo de apo-AI e AII, estimula a proteína de transferência (CETP), Ý a transferência do colesterol das HDL para outras LP e retira o colesterol da célula. Esta última ação poderia explicar a ß de xantomas. Estimula a produção de apo-E. Administrado VO é bem absorvido, é eliminado pela bile e fezes. Deposita-se no tecido adiposo, sendo liberado lentamente, até por 6 meses. Destas ações, resultam ß CT, ß LDL-c (15-20%) e ß HDL-c (até 30%). Não altera os níveis de TG.

        Sua tolerância é boa, mas pode provocar tonturas, cefaléia e distúrbios gastrointestinais, como diarréia, náuseas e plenitude pós-prandial; raramente provoca Ý enzimas hepáticas e manifestações alérgicas. Pode prolongar o intervalo QT do ECG e, por isso, é contra-indicado em pacientes com QT longo, com arritmias ventriculares graves e quadros sincopais de origem cardiovascular.

        Pode ser usado em associação com outras drogas no tratamento de hipercolesterolemia isolada.

        Ácidos graxos ômega-3 - ß a produção das VLDL e modificam o metabolismo das prostaglandinas. Seu efeito sobre as LP requer doses elevadas (10-20g/dia), limitando-se seu uso eventual à associação com os fibratos, em raros casos de hipertrigliceridemias resistentes.

        Na presença de ß isolada de HDL-c, não é recomendado o uso de medicamentos. Entretanto, deve-se estimular o controle da obesidade, DM, prática de exercícios aeróbicos e o abandono do vício de fumar. As indicações para intervenção medicamentosa sobre valores elevados de Lp(a) ainda não estão definidas.

2. Idosos

        O conceito de que no idoso (>65 anos) o controle dos fatores de risco, em particular as dislipidemias, não seria fundamental foi modificado. Sendo a DA altamente freqüente após os 60 anos, em ambos os sexos, qualquer ß do risco tem importante repercussão na sua morbimortalidade.

        No tratamento do idoso, deve-se levar em consideração as idades biológica e cronológica, o perfil de longevidade familiar, a associação de outros fatores de risco comuns nessa faixa etária (HAS e DM), a presença de DA, o estado físico geral, as doenças crônicas associadas e as interações medicamentosas.

        Estudos clínicos recentes de prevenção primária e secundária sugerem que a ß expressiva do LDL-c, em idosos ß significativamente a morbimortalidade por DAC.

        Nessa faixa etária, deve ser dada especial atenção ao afastamento de causas secundárias de dislipidemia, principalmente hipotireoidismo, DM e IRC.

        As recomendações para o tratamento farmacológico de idosos, de ambos os sexos, são as mesmas dos adultos em geral. As vastatinas são as drogas de 1° escolha no tratamento da hipercolesterolemia. Os demais hipolipemiantes podem ser usados, levando-se em consideração a maior possibilidade de efeitos colaterais. Para a hipertrigliceridemia, o tratamento segue os mesmos princípios do adulto jovem.

        Igual importância terapêutica deve ser dada ao controle de outros fatores de risco, como HAS e DM. Na escolha das drogas anti-HAS, lembrar que tiazídicos e b -bloqueadores sem ASI podem ter efeitos adversos sobre o perfil lipídico, sem que isso represente uma contra-indicação formal para o uso desses fármacos.

        Finalmente, devemos lembrar a importância do exercício físico aeróbico praticado regularmente, em particular as caminhadas (mínimo de 30min, 3 a 4 vezes por semana), como medida associada para o controle dos fatores de risco, respeitadas as limitações próprias da idade.

3. Mulheres

        Ao se cogitar o tratamento das dislipidemias nas mulheres deve-se, didaticamente, levar em consideração dois períodos. O 1º, denominado reprodutivo, compreende a menacme (intervalo entre 20 e 35 anos) e o climatério pré-menopausal (entre 35 e 50 anos) e o 2º, chamado não-reprodutivo, representa o climatério pós-menopausal (entre 50 e 65 anos). A menopausa caracteriza-se pela última menstruação e ocorre geralmente em torno dos 50 anos. O tabagismo é o único fator de risco conhecido e mutável que antecipa a menopausa em cerca de dois anos. O climatério pré-menopausal representa o período de redução progressiva da produção de esteróides (estrogênios e progesterona) até a menopausa. O climatério pós-menopausal, por sua vez, caracteriza-se pela insuficiência gonadal total.

        Coincidente com o período climatérico pós-menopausal, ocorre aumento significativo do risco de DAC. Um dos fatores que pode explicar tal fato seria a mudança do perfil lipídico, caracterizada essencialmente por elevação do LDL-c e diminuição do HDL-c, criando um padrão pró-aterogênico. Também têm surgido relatos de aumento da Lp(a).

        As orientações para adoção de estilo de vida adequado devem ser as habituais e sem distinção de período. Todavia, a intervenção com fármacos, quando indicada, deve seguir os seguintes critérios.

        Período reprodutivo (entre 20 e 50 anos) - Prevenção primária - devido à menor incidência de DA, principalmente DAC, pode-se tolerar nível de LDL-c até 190mg/dL, excetuadas as mulheres com outros fatores de risco; prevenção secundária (DA manifesta) - inicia-se a terapêutica farmacológica com valores de LDL-c >130mg/dL. Em relação à gestação, deve-se considerar duas situações: 1) mulher considerada de risco que deseja engravidar: deve seguir orientação dietética e, se necessário, utilizar resinas seqüestrantes de ácidos biliares; 2) durante a gestação, preconiza-se somente dieta, que deve assegurar as necessidades básicas da gestante. A contracepção hormonal oral em pacientes dislipidêmicas, <35 anos, pode ser utilizada, desde que não sejam tabagistas, hipertensas, obesas, diabéticas, sedentárias ou multíparas, indicando-se pílulas trifásicas (baixa dosagem de progestogênios). Naquelas >35 anos, a contracepção hormonal oral está contra-indicada.

        Período climatérico pós-menopausal - A reposição hormonal é importante arma terapêutica coadjuvante. O uso de estrogênios tem sido associado à redução do LDL-c (até 25%), ao aumento do HDL-c (até 20%), à diminuição de fatores pró-trombóticos, como fibrinogênio e Lp(a), à melhora da disfunção endotelial e a outros efeitos metabólicos favoráveis. Pode ser observada elevação dos TG contidos nas grandes VLDL, consideradas de pouco efeito aterogênico. No entanto, em mulheres com hipertrigliceridemia acentuada (>400mg/dL), o uso de estrogênio por via transdérmica deve ser considerado. Além disto, estudos epidemiológicos observacionais sugerem diminuição do risco coronariano (em torno de 50%) e aumento da sobrevida em usuárias de estrogênios. Vale ressaltar que esses resultados benéficos foram obtidos com o emprego preferencial de estrogênios conjugados eqüinos.

        A associação de progestogênios (acetato de medroxiprogesterona, progesterona natural micronizada, acetato de ciproterona ou acetato de noretisterona) ao estrogênio, em doses adequadas, com o intuito de proteção endometrial, não altera substancialmente os benefícios auferidos pelos estrogênios sobre o perfil lipídico. Em mulheres histerectomizadas, dispensa-se o uso de progestogênios. A reposição hormonal deve ser feita pelo ginecologista face à vigilância sobre as eventuais complicações, mamária e uterina.

        No caso de existir indicação para tratamento farmacológico em dislipidêmicas, deve-se preferencialmente utilizar estrogênios. Caso não sejam atingidos os níveis lipídicos desejáveis, após período máximo de 6 meses, associa-se um fármaco hipolipemiante.

        O uso de medicamentos hipolipemiantes nesse período, para a prevenção primária, pode ser iniciado com níveis de LDL-c >190mg/dL, caso não haja outro fator de risco associado. Para a prevenção secundária, níveis de LDL-c >130mg/dL devem ser considerados para o início da terapêutica, objetivando-se atingir valores <100mg/dL.

4. Portadores de diabetes melito

        Diabetes melito, principalmente na sua forma não- insulino-dependente, tem alta prevalência na população brasileira (7,6%) e é um importante fator de risco independente de DAC. Na mulher, é um fator de risco mais expressivo do que no homem, elevando a mortalidade por DAC em 3 a 7 vezes.

        Essa condição está freqüentemente associada a hipertrigliceridemia, baixas taxas de HDL e taxas de LDL-c normais ou discretamente aumentadas. LDL-c aumenta consideravelmente na presença de nefropatia com insuficiência renal crônica. O objetivo terapêutico primário é atingir valor de LDL-c <100mg/dL e o secundário, trigliceridemia <150mg/dL. O controle metabólico adequado do diabetes pode normalizar o perfil lipídico. Se, apesar do controle adequado do diabetes e da dietoterapia antilipêmica, houver necessidade do emprego de drogas, as vastatinas constituem drogas de primeira escolha. Para as elevações de TG, devem ser usados os fibratos. O uso de seqüestrantes dos ácidos biliares deve ser cuidadoso pela possibilidade de exacerbação da hipertrigliceridemia. No caso do ácido nicotínico, a restrição a seu uso deve-se ao aumento da resistência à insulina e da uricemia, não observado com acipimox.

        No diabético, é particularmente importante o controle associado dos outros fatores de risco para diminuição mais eficaz do risco de DAC. Deve-se estar atento também ao tratamento de dislipidemias secundárias associadas, decorrentes principalmente do uso de drogas anti-hipertensivas, e à insuficiência renal crônica.

5. Dislipidemias genéticas graves

        Para as hiperlipemias em que a resposta à dietoterapia e à farmacoterapia é mínima, outras medidas de tratamento (plasmaferese, LDL-aferese, anastomose ileal parcial, transplante de fígado e terapêutica gênica) podem ser empregadas. Para tanto, os pacientes devem ser encaminhados a centros de referência.

VI. Prevenção de DAC

CONSENSO BRASILEIRO SOBRE DISLIPIDEMIAS: AVALIAÇÃO, DETECÇÃO E TRATAMENTO

Arquivos Brasileiros de Cardiologia 67(2):, 1996

1. Estudos clínicos

Prevenção primária - Metanálise de seis estudos controlados de intervenção dietética e/ou medicamentosa, em 12.457 homens hipercolesterolêmicos sem DAC, demonstrou que a redução média de 10% do CT, por quatro a cinco anos, determina freqüência de eventos coronários 26% menor do que a observada em controles. Esses estudos indicam que à redução de 1% de CT em hipercolesterolêmicos corresponde uma redução de 2% de eventos de DAC. O aumento da mortalidade total e a ocorrência de neoplasias e mortes violentas, observadas em estudos iniciais, não podem ser correlacionados à diminuição do CT.

Estudo clínico recente, randomizado, duplo-cego, empregando vastatina, cujo planejamento incluiu mortalidade total e por IAM, demonstrou, no grupo tratado: redução de 20% no CT, 26% no LDL-c e 12% nos TG, e aumento de 5% no HDL-c, com diminuição significativa de 31% no risco de IAM não-fatal ou morte por DAC e de 37% na necessidade de procedimentos terapêuticos invasivos, e de 22% na mortalidade total. Nesse estudo, não se verificou mortalidade excessiva por causas não-cardiovasculares nos pacientes tratados.

Prevenção secundária - Estudos clínicos em pacientes com IAM pregresso, cujos valores do CT foram diminuídos por intervenção dietética e/ou medicamentosa, por mais de três anos, demonstraram redução significativa da mortalidade e de novos episódios da doença, quando comparados a controles. Recentemente, estudo clínico randomizado, duplo-cego com vastatina e controlado com placebo, em pacientes com DAC (80% com IAM prévio), demonstrou, no grupo tratado, redução significativa de 42% no risco de eventos coronarianos, de 30% na mortalidade global e de 37% na necessidade de procedimentos invasivos terapêuticos (angioplastia e cirurgia de revascularização). Esses efeitos associaram-se a reduções significativas de 25% no CT e de 35% no LDL-c, e aumento de 8% no HDL-c. A análise de subgrupos mostrou resultados benéficos, significativos, em ambos os sexos, nos idosos, hipertensos, tabagistas e diabéticos.

2. Estudos angiográficos controlados

Por meio desses estudos pôde-se evidenciar que, interferindo sobre os distúrbios lipídicos, é possível influenciar a evolução das lesões ateroscleróticas. Metanálise de 14 estudos randomizados e controlados com placebo, cujas intervenções (medicamentosas ou não) reduziram o LDL-c em média de 26%, demonstrou, nos grupos tratado vs controle, progressão de 34% vs 50%, de não-progressão de 48% vs 41% e de regressão de 18% vs 9%, respectivamente. Fato que chamou a atenção nesses estudos foi o grande benefício clínico obtido no grupo tratado, bem maior do que o esperado pelos achados angiográficos, revelando redução média de eventos cardiovasculares agudos da ordem de 47%. Isso foi atribuído à estabilização da placa aterosclerótica (evitando sua rotura, erosão e/ou hemorragia) e à melhoria da função endotelial.

Esses estudos serviram de base para a recomendação da redução do nível de LDL-c para abaixo de 100mg/dL como principal objetivo terapêutico.

Finalizando, vale observar que os efeitos benéficos demonstrados nos estudos de prevenção primária e secundária começam a aparecer entre o 1º e o 2º anos de seguimento e alcançam sua plenitude, em torno do 5º ano. O tratamento efetivo e permanente das dislipidemias pode diminuir a velocidade de progressão da placa aterosclerótica, promover sua estabilização e regressão, e evitar o aparecimento de novas lesões em artérias nativas e enxertos de veia safena. Essas ocorrências levariam a grandes benefícios clínicos, com redução da incidência de novos eventos cardiovasculares e aumento da sobrevida.